BENGALURU: Efektivitas molekul obat dalam mengobati berbagai penyakit sangat erat kaitannya dengan seberapa baik penyakit tersebut menavigasi lingkungan internal tubuh manusia yang kompleks. Properti ini, dikenal sebagai farmakokinetik Karakteristik (PK), menentukan keberhasilan suatu obat saat melintasi sistem pencernaan, aliran darah, dan hambatan biologis untuk mencapai target yang diharapkan.
Dalam sebuah studi mencerahkan yang diterbitkan di Nature Communications, para peneliti di IISc‘S Unit Biofisika Molekuler (MBU) telah memperkenalkan pendekatan untuk meningkatkan properti PK dari “peptida makrosiklik,” suatu kelas molekul obat yang sangat dicari oleh industri farmasi di seluruh dunia.
Bekerja sama dengan Anthem Biosciences, IISc menunjukkan bahwa dengan mengganti satu atom – oksigen dengan sulfur – dalam tulang punggung peptida makrosiklik, mereka dapat meningkatkan ketahanannya terhadap enzim pencernaan dan permeabilitasnya melalui membran sel, sehingga secara signifikan meningkatkan bioavailabilitasnya.
“Sebagian besar pengobatan saat ini bergantung pada molekul kecil yang diberikan secara oral dalam bentuk pil. Namun, molekul yang lebih besar, seperti antibodi monoklonal, yang cenderung lebih efektif dan spesifik, memerlukan suntikan untuk pengiriman. Sebagai jalan tengah, para ilmuwan semakin beralih ke peptida makrosiklik,” demikian bunyi pernyataan IISc.
Peptida ini, tambahnya, terdiri dari rantai residu asam amino yang terikat melalui ikatan amino, membentuk struktur melingkar yang menggabungkan sifat-sifat baik dari molekul farmasi kecil dan besar.
Seperti protein lainnya, peptida makrosiklik sangat rentan terhadap degradasi oleh enzim pencernaan. Dan, agar peptida dapat melintasi membran lipid secara efektif, peptida harus mengurangi interaksinya dengan air dan menjadi lebih menyukai lipid (lipofilik).
Profesor Jayanta Chatterjee dari MBU, penulis studi tersebut, menyoroti kurangnya metode konkrit untuk meningkatkan sifat PK peptida makrosiklik, selain modifikasi kimia pada regulasi biologis yang disebut “N-metilasi”.
Pritha Ghosh, mantan mahasiswa PhD di MBU dan penulis pertama studi tersebut, mengatakan N-metilasi memerlukan penggantian atom hidrogen dari ikatan Amida dengan gugus metil. Meskipun modifikasi ini mencegah pembentukan ikatan hidrogen dengan air di sekitarnya, hal ini dapat memengaruhi pengikatan peptida pada targetnya, sehingga membuatnya terlalu fleksibel dan kurang spesifik.
Menanggapi tantangan ini, Chatterjee dan timnya berfokus pada atom oksigen dalam ikatan Amida, yang diketahui berinteraksi dengan air melalui ikatan hidrogen. Melalui sintesis kimia peptida siklik, mereka menemukan bahwa penggantian atom oksigen dengan sulfur secara signifikan meningkatkan lipofilisitas peptida, sehingga meningkatkan permeabilitasnya melalui membran lipid.
Selain itu, modifikasi ini membuat peptida menjadi kurang rentan terhadap enzim pencernaan, yang biasanya menargetkan atom oksigen dalam ikatan Amida – sebuah situs yang sekarang diperkaya dengan belerang.
Untuk memvalidasi apakah senyawa yang dimodifikasi tersebut dapat mempertahankan fungsi biologisnya, tim menggunakan versi pendek dari somatostatin, hormon pankreas yang menghambat hormon pertumbuhan tubuh. Mereka mensubstitusi atom oksigen dalam ikatan amida/peptida dengan belerang. Hasilnya menjanjikan, karena somatostatin yang dimodifikasi tidak hanya menunjukkan keberadaan yang lebih luas dalam aliran darah ketika disuntikkan di bawah kulit hewan model tetapi juga secara efektif menghambat hormon pertumbuhan.
Ghosh menekankan bahwa penelitian mereka tidak terbatas pada somatostatin dan akan terus mengeksplorasi molekul aktif biologis lainnya. Modifikasi oksigen menjadi sulfur dapat digunakan dalam kombinasi dengan strategi lain, sehingga mungkin memberikan hasil yang lebih baik. Teknologi inovatif ini dapat dimanfaatkan untuk menghasilkan peptida dengan sifat farmakologis yang ditingkatkan, sehingga menawarkan peluang yang menjanjikan bagi industri farmasi.
Dalam sebuah studi mencerahkan yang diterbitkan di Nature Communications, para peneliti di IISc‘S Unit Biofisika Molekuler (MBU) telah memperkenalkan pendekatan untuk meningkatkan properti PK dari “peptida makrosiklik,” suatu kelas molekul obat yang sangat dicari oleh industri farmasi di seluruh dunia.
Bekerja sama dengan Anthem Biosciences, IISc menunjukkan bahwa dengan mengganti satu atom – oksigen dengan sulfur – dalam tulang punggung peptida makrosiklik, mereka dapat meningkatkan ketahanannya terhadap enzim pencernaan dan permeabilitasnya melalui membran sel, sehingga secara signifikan meningkatkan bioavailabilitasnya.
“Sebagian besar pengobatan saat ini bergantung pada molekul kecil yang diberikan secara oral dalam bentuk pil. Namun, molekul yang lebih besar, seperti antibodi monoklonal, yang cenderung lebih efektif dan spesifik, memerlukan suntikan untuk pengiriman. Sebagai jalan tengah, para ilmuwan semakin beralih ke peptida makrosiklik,” demikian bunyi pernyataan IISc.
Peptida ini, tambahnya, terdiri dari rantai residu asam amino yang terikat melalui ikatan amino, membentuk struktur melingkar yang menggabungkan sifat-sifat baik dari molekul farmasi kecil dan besar.
Seperti protein lainnya, peptida makrosiklik sangat rentan terhadap degradasi oleh enzim pencernaan. Dan, agar peptida dapat melintasi membran lipid secara efektif, peptida harus mengurangi interaksinya dengan air dan menjadi lebih menyukai lipid (lipofilik).
Profesor Jayanta Chatterjee dari MBU, penulis studi tersebut, menyoroti kurangnya metode konkrit untuk meningkatkan sifat PK peptida makrosiklik, selain modifikasi kimia pada regulasi biologis yang disebut “N-metilasi”.
Pritha Ghosh, mantan mahasiswa PhD di MBU dan penulis pertama studi tersebut, mengatakan N-metilasi memerlukan penggantian atom hidrogen dari ikatan Amida dengan gugus metil. Meskipun modifikasi ini mencegah pembentukan ikatan hidrogen dengan air di sekitarnya, hal ini dapat memengaruhi pengikatan peptida pada targetnya, sehingga membuatnya terlalu fleksibel dan kurang spesifik.
Menanggapi tantangan ini, Chatterjee dan timnya berfokus pada atom oksigen dalam ikatan Amida, yang diketahui berinteraksi dengan air melalui ikatan hidrogen. Melalui sintesis kimia peptida siklik, mereka menemukan bahwa penggantian atom oksigen dengan sulfur secara signifikan meningkatkan lipofilisitas peptida, sehingga meningkatkan permeabilitasnya melalui membran lipid.
Selain itu, modifikasi ini membuat peptida menjadi kurang rentan terhadap enzim pencernaan, yang biasanya menargetkan atom oksigen dalam ikatan Amida – sebuah situs yang sekarang diperkaya dengan belerang.
Untuk memvalidasi apakah senyawa yang dimodifikasi tersebut dapat mempertahankan fungsi biologisnya, tim menggunakan versi pendek dari somatostatin, hormon pankreas yang menghambat hormon pertumbuhan tubuh. Mereka mensubstitusi atom oksigen dalam ikatan amida/peptida dengan belerang. Hasilnya menjanjikan, karena somatostatin yang dimodifikasi tidak hanya menunjukkan keberadaan yang lebih luas dalam aliran darah ketika disuntikkan di bawah kulit hewan model tetapi juga secara efektif menghambat hormon pertumbuhan.
Ghosh menekankan bahwa penelitian mereka tidak terbatas pada somatostatin dan akan terus mengeksplorasi molekul aktif biologis lainnya. Modifikasi oksigen menjadi sulfur dapat digunakan dalam kombinasi dengan strategi lain, sehingga mungkin memberikan hasil yang lebih baik. Teknologi inovatif ini dapat dimanfaatkan untuk menghasilkan peptida dengan sifat farmakologis yang ditingkatkan, sehingga menawarkan peluang yang menjanjikan bagi industri farmasi.
